Medicina Intensiva Medicina Intensiva
REVISIÓN
Actualización en anemia y terapia transfusional
Anemia and transfusion therapy: an update
Z. Madrazo-Gonzáleza,c,, , A. García-Barrasaa,c, L. Rodríguez-Lorenzob,c, A. Rafecas-Renaua, G. Alonso-Fernándezd
a Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, España
b Servicio de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, España
c Miembro de la AWGE (Anemia Working Group), Grupo multidisciplinar para el estudio y manejo clínico de la anemia del paciente quirúrgico (AWGE.ORG), España
d Servicio de Urgencias, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, España
Recibido 14 enero 2010, Aceptado 29 marzo 2010
Resumen

La anemia representa una de las patologías más prevalentes en la población general y constituye una entidad extremadamente frecuente en pacientes médicos y quirúrgicos de todas las especialidades. Una correcta valoración de su impacto y de las posibilidades terapéuticas resulta crucial. La transfusión de sangre alogénica representa una medida eficaz en el manejo de la anemia, pero no está exenta de importantes complicaciones. Es responsabilidad del clínico conocer y sopesar todas las alternativas disponibles para el manejo global de la anemia. Transfusiones sanguíneas, agentes estimuladores de la eritropoyesis, ferroterapia (oral y endovenosa) y otras alternativas terapéuticas han de ser empleadas de forma racional y ajustándonos a la evidencia clínica disponible hasta la fecha. El presente artículo de revisión resume algunas características epidemiológicas de la anemia, su valoración clínica y las principales alternativas terapéuticas a la luz de los conocimientos actuales, con especial énfasis en el paciente crítico.

Abstract

Anemia is one of the most prevalent diseases in the general population and is a very frequently found condition in medical and surgical patients in all medical specialties. A good evaluation of its clinical impact and its therapeutic possibilities is essential. Allogenic blood transfusion is a useful procedure in anemia management, although it has important adverse effects. It is the responsibility of the clinician to know and to take into account all the available alternatives for the treatment of anemia. Blood transfusions, erythropoiesis-stimulating agents, iron therapy (oral and endovenous) and other therapeutic alternatives must be rationally used, in accordance with the currently available clinical evidence. This review article summarizes some epidemiological characteristics of anemia, its clinical evaluation and the main therapeutic possibilities based on the present knowledge, placing special emphasis on the critically ill patient.

Palabras clave
Anemia, Transfusión, Ferroterapia
Keywords
Anemia, Transfusion, Iron therapy
IntroducciónEpidemiología general de la anemia

La anemia constituye una de las patologías o comorbilidades más prevalentes, especialmente en población de edad avanzada (17–63%)1,2. La anemia, definida por la OMS como unos valores de Hb <13g/dl en varones adultos y <12g/dl en mujeres no gestantes, altera la eficacia del aporte tisular de oxígeno y constituye una de las principales causas de complicaciones y mortalidad, necesidad de ingreso e incremento de la estancia hospitalarios y deterioro de la calidad de vida1. La anemia ferropénica, considerada la enfermedad más prevalente del mundo, afecta aproximadamente al 25–30% de la población3. La anemia por enfermedad crónica (AEC) constituye la forma más frecuente de anemia en pacientes hospitalizados y críticos y representa un tercio de las causas de anemia en pacientes ancianos1,3,4. La anemia asociada a la insuficiencia renal crónica (secundaria al déficit de eritropoyetina (EPO), AEC, inhibidores de la eritropoyesis, carencias nutricionales y toxicidad urémica, entre otros factores) presenta una elevada prevalencia, proporcional al grado de disfunción renal2,5–7. La anemia del paciente oncológico (prevalencia 14–77%) combina características de la AEC y de otros tipos de anemia: ferropénica, megaloblástica, mielosupresiva y hemolítica8,9. Frecuentemente infradiagnosticada e infratratada, representa un factor pronóstico negativo, incide negativamente en la calidad de vida y puede dificultar la respuesta a la quimioterapia y radioterapia10,11. Los pacientes ingresados en unidades de críticos constituyen una población con elevada prevalencia de anemia (40–70%) y requerimientos transfusionales, y responde a una etiología multifactorial12–16. La transfusión de sangre alogénica (TSA) representa una medida extraordinariamente útil para el tratamiento de la anemia y la única opción viable para muchos pacientes, pero constituye un recurso limitado (a pesar de los 81 millones de unidades de sangre donadas cada año, según datos de la OMS) y no exento de importantes complicaciones asociadas9,15–20.

Valoración general de la anemia

Los objetivos generales del tratamiento de la anemia son minimizar los síntomas y complicaciones sistémicas asociados a la hipoxia y mejorar la calidad de vida y supervivencia21. En condiciones fisiológicas la distribución de O2 (proporcional al gasto cardiaco y contenido sanguíneo de O2) es 4 veces superior al consumo, lo cual garantiza un aporte suficiente para satisfacer las necesidades tisulares, incluso bajo condiciones de anemia («reserva fisiológica»)22–24. La cascada molecular del factor inducible por hipoxia, activada en respuesta a la hipoxia, coordina multitud de genes responsables de cambios adaptativos celulares y tisulares a la hipoxia25. Las respuestas adaptativas a la anemia incluirán cambios centrales, regionales, microcirculatorios y celulares, con incremento de la extracción tisular de O215,21,22. Habitualmente se emplea el valor de Hb como indicador tanto de la masa de hematíes como de la liberación de O2, aunque existen pocos datos en humanos que definan un valor de Hb por debajo del cual, al menos en situaciones de anemia crónica, esté comprometida la liberación de oxígeno y se manifieste la hipoxia tisular26,27. Basándonos en parámetros indirectos (saturación arterial de O2, niveles de lactato) se considera el umbral transfusional (transfusion trigger) en pacientes normovolémicos sin patología cardiovascular en torno a 7g/dl de Hb4,13,15,16,18,21–23,27. El trabajo de investigación de Quintana et al (cuestionario en 84UCI españolas) confirma el valor fundamentalmente orientativo de las cifras de Hb para el empleo de la TSA (tasa de TSA 20–40%), aunque la indicación parece unánime con valores de Hb <7g/dl (10g/dl en caso de cardiopatía)28. Hébert et al4 comprobaron en 1999 (estudio TRICC, ensayo clínico randomizado (ECR) con 838 pacientes críticos con normovolemia) la equivalencia, en términos de complicaciones y mortalidad, de una estrategia transfusional restrictiva (umbral transfusional 7g/dl, manteniendo cifras de Hb de 7–9g/dl) frente a otra más liberal (umbral transfusional 10g/dl, rango 10–12g/dl), permitiendo la estrategia restrictiva una reducción del 54% del número de transfusiones (2,6 vs 5,6 concentrados de hematíes/paciente)13,15,18; Los autores comprobaron, asimismo, un descenso en la mortalidad a 30 días con la estrategia restrictiva en el subgrupo de pacientes con un score APACHE-II ≤20 (8,7% vs 16,1%) y en enfermos <55 años (5,7% vs 13%)4. Los pacientes críticos con eventos isquémicos agudos y en fases iniciales de sepsis grave podrían representar excepciones notables a la seguridad de una estrategia transfusional restrictiva (umbral recomendado Hb <8–10g/dl)16,29. Por otra parte, el incremento de Hb y de O2 disponible no siempre se asocian a un incremento paralelo del consumo tisular de O2 y una reversión de los efectos deletéreos de la anemia20,23,26,27,30. La explicación a tal fenómeno puede ser multifactorial (depleción de 2,3-bifosfoglicerato, rigidez de los hematíes almacenados, disfunción mitocondrial)23. Investigaciones recientes cuestionan la validez de la Hb como indicador universal de TSA, sugiriendo otros parámetros de consumo y oxigenación tisular como posibles indicadores fisiológicos de TSA (saturación venosa mezclada, presión tisular de O2 intracerebral, índice de extracción de oxígeno (near-infrared spectroscopy), latencia de procesamiento del sistema nervioso central (latencia P300), pH de la mucosa gástrica, etc.)13,21,22,26,30. A pesar de su empleo universal, no está claramente demostrado que la TSA mejore sistemáticamente la oxigenación tisular o el pronóstico de los pacientes anémicos23,27,29–31. El estudio de Leal-Noval et al (prospectivo, 60 pacientes neurotraumáticos anémicos y estables) comprobó un incremento en la oxigenación tisular cerebral (presión parcial de oxígeno cerebral PbtO2) a las 6h de la TSA (78% de los casos), más frecuente en los enfermos con menores PbtO2 basales32. El trabajo de Zygun et al (ECR, 30 pacientes con TCE grave) confirma un incremento de PbtO2 (57% de los casos) proporcional al incremento de Hb post-transfusional, más pronunciado en pacientes con índice lactato/piruvato >25, pero sin efecto sobre el metabolismo cerebral33. Hasta la fecha, no disponemos de estudios que apoyen firmemente el empleo de la TSA en el tratamiento de la anemia en pacientes críticos hemodinámicamente estables sin evidencia de sangrado agudo, y los datos disponibles confirman que cifras de Hb de 7–9g/dl son bien toleradas por la mayoría de pacientes críticos sin hemorragia aguda13,27,29. Actualmente se recomienda valorar la utilización de TSA en función de parámetros fisiológicos, sin constituir el valor aislado de Hb un criterio exclusivo o suficiente23,31. Napolitano et al publicaron recientemente una guía clínica sobre TSA especialmente orientada al paciente crítico y traumático27. Los autores consideran claramente indicada la TSA en enfermos con evidencia de shock hemorrágico y potencialmente indicada ante sangrados agudos asociados a inestabilidad hemodinámica o insuficiente disponibilidad de oxígeno, recomendando una estrategia transfusional restrictiva (Hb <7g/dl) en pacientes anémicos estables, con la posible excepción de enfermos con isquemia miocárdica (nivel 1 de recomendación). Sugieren asociar el valor de Hb al status hemodinámico, duración de la anemia y otros parámetros cardiopulmonares como indicadores de TSA (nivel 2 de recomendación); Finalmente, la guía recoje una serie de medidas encaminadas a reducir las necesidades de TSA: utilidad potencial de la eritropoyetina recombinante, reducción de extracciones sanguíneas (en número y volumen) y empleo de dispositivos de reinfusión de muestras sanguíneas y recuperación perioperatoria27.

Epidemiología de la anemia en el paciente crítico

La anemia de los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos representa una entidad extremadamente prevalente (40–70%), constituyendo la alteración analítica más frecuente16,20,34. En los enfermos críticos, la anemia presenta un origen multifactorial: AEC, hemorragia perioperatoria, extracciones frecuentes de analíticas, hemorragia digestiva, coagulopatía, técnicas extracorpóreas, déficits nutricionales y/o férricos, hemodilución, hemólisis, fármacos que interfieren con eritropoyesis (IECA)4,12,16,24,35. La AEC representa probablemente la etiología más frecuente (hasta 50%), definida como una Hb <13g/dl asociada a un proceso inflamatorio (evidencia clínica o biológica, como PCR >1–5mg/l), con cifras de ferritina >100ug/l e IST <16–20%16,34. El déficit funcional de hierro (DFH), sustrato de la AEC, es consecuencia de la retención férrica en los depósitos biológicos (macrófagos del sistema retículoendotelial) y la inhibición de su absorción intestinal (degradación y downregulation del transportador intestinal ferroportina-1 y upregulation de DMT-1 e incremento de ferritina), reduciendo su disponibilidad para la eritropoyesis medular16,36,37. En la AEC coexiste una inhibición de la proliferación de precursores eritroides y de la síntesis y respuesta medular a la eritropoyetina endógena y stem cell factor36,37. La hormona hepcidina y otras citoquinas proinflamatorias (TNFα, IFNγ, IL-1), activamente sintetizadas en procesos inflamatorios, infecciosos, traumáticos y neoplásicos, se consideran los agentes efectores responsables de la AEC16,34,36,37. El DFH es también responsable de una alteración de la respuesta inmune en pacientes críticos, contribuyendo a una mayor duración de la respuesta inflamatoria, estancia y peor pronóstico34,38. Las posibilidades terapéuticas en la anemia del paciente crítico (analizadas con detalle más adelante) pueden agruparse en: TSA; Tratamiento farmacológico (estimuladores eritropoyéticos, ferroterapia, antifibrinolíticos/hemostáticos); programas de donación autóloga y/o reinfusión sanguínea; criterios transfusionales restrictivos e individualizados24.

Complicaciones asociadas a la TSA

La TSA representa una medida rápida y eficaz para restablecer los valores fisiológicos de Hb e incrementar así la capacidad transportadora de O2, especialmente útil en el contexto de anemia grave y/o hemorragia activa, pero no está exenta de importantes complicaciones: transmisión de enfermedades infecciosas (por imposibilidad de detección viral, «periodos ventana» o nuevas infecciones emergentes), riesgo de reacciones de tipo inmune (alérgicas, hemolíticas, etc.), reacciones no inmunes (error transfusional, sobrecarga férrica, etc.), complicaciones cardiopulmonares y tromboembólicas, infecciones y otras complicaciones postoperatorias, prolongación de la estancia y mortalidad hospitalarias, recurrencia neoplásica, leucoencefalopatía posterior reversible, etc12,13,17–20,30,39–41. Las complicaciones y efectos adversos potenciales asociados a la TSA deben sopesarse con los conocidos incrementos en morbimortalidad secundarios a la anemia23,42. Múltiples trabajos han sugerido un incremento de mortalidad asociado a TSA42. Varios estudios observacionales multicéntricos evidencian (evidencia 2a) una asociación entre TSA e incremento de la morbimortalidad (dosis-dependiente) en pacientes críticos13,20,23. El estudio ABC (146 UCI europeas, N=3.534 casos) reveló un incremento de la estancia y del porcentaje de disfunción multiorgánica y mortalidad en pacientes receptores de TSA (mortalidad 23 vs 17%, p=0,002)12. El estudio CRIT (284 UCI en EE.UU., N=4.892 casos) confirmó un incremento en la estancia y mortalidad en pacientes críticos que recibieron TSA (riesgo ajustado de mortalidad 1,65, p<0,001)31. Sin embargo, otros trabajos cuestionan el incremento de mortalidad asociada a TSA en pacientes críticos, como el estudio SOAP (198 UCI europeas, N=3147 casos), donde el análisis multivariante no demostró una asociación entre TSA y peor pronóstico (RR 0,89, p=0,159)42. El reciente metaanálisis de Marik et al15 (45 estudios con 272.596 pacientes) confirma la TSA como factor predictor independiente de mortalidad (OR 1,7), infección nosocomial y distress respiratorio agudo en enfermos de riesgo. Asimismo, el estudio retrospectivo de Khorana et al9 (multicéntrico, N=504.208 pacientes hospitalizados por enfermedad neoplásica) confirmó incrementos significativos de los riesgos de tromboembolismo venoso, arterial y mortalidad hospitalaria (OR 1,3) en pacientes receptores de TSA.

Complicaciones infecciosas asociadas a la TSA

El riesgo de transmisión sanguínea de patógenos ha disminuido drásticamente en las últimas décadas con la introducción de técnicas de amplificación de ácidos nucleicos y otros métodos de screening18,19,41,43,44. Los microorganismos potencialmente transmisibles a través de TSA incluyen: virus como VHB (riesgo estimado 1:350.000), VHC (riesgo 1:1.800.000–10.880.000), VIH (riesgo 1:2.300.000–4.300.000), VHA, parvovirus B19, VLTH 1-2, CMV, VEB, West Nile Virus, simian foamy virus, virus del dengue, enterovirus, coronavirus y priones19,41,43,45; bacterias como treponema pallidum y otros géneros (staphylococcus, pseudomonas, yersinia, borrelia, serratia y enterobacter); protozoos (géneros leishmania, trypanosoma, plasmodium, toxoplasma, babesia). La incidencia de sepsis clínica secundaria a TSA se estima en 1:250.000 transfusiones, constituyendo el 14% de todas las muertes atribuidas a TSA en EE.UU.41. Asimismo, persiste el riesgo potencial de transmisión sanguínea de virus aún desconocidos, virus en expansión geográfica (chikungunya virus, St.Louis encephalitis virus, etc.) y nuevas variantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob18,19,22,44.

Complicaciones no infecciosas asociadas a la TSA

Las complicaciones no infecciosas representan el grupo de efectos adversos más frecuente tras TSA41. Entre las reacciones inmunes destacan: reacciones hemolíticas, reacciones febriles, reacciones alérgicas, púrpura postransfusional, efecto injerto contra huésped, aloinmunización, efectos TRALI y TRIM41. Respecto a las complicaciones no inmunes, destacan el error transfusional, sobrecarga férrica, desequilibrios metabólicos y efecto TACO41. El error en la administración de componentes sanguíneos encabeza el ranking de complicaciones no infecciosas asociadas a TSA46. El informe SHOT (Serious Hazards Of Transfusion), en su 12.° informe anual (2008), registró un 45% de eventos (477 casos) relacionados con errores transfusionales, seguido en orden de frecuencia por la reacción alérgica aguda (29%), los eventos relacionados con Ig anti-D (13%) y las reacciones hemolíticas (5%)41,46. La tasa de errores transfusionales se situaría en torno a 16,8 por 100.000 componentes, con una incidencia de transfusión ABO incompatible en torno a 1:40.00043,46. Las reacciones alérgicas postransfusionales poseen una prevalencia extremadamente variable (1–3% en formas urticariformes y 1:20.000–50.000 en las formas anafilactoides), con un amplio rango de síntomas y signos asociados19,41,43,47. El resto de mecanismos no infecciosos por los cuales la TSA incrementa las complicaciones y mortalidad son diversos, pero destacaríamos la producción de lesión pulmonar aguda (TRALI, transfusion-related acute lung injury), el efecto inmunosupresor (TRIM, transfusion-related immunomodulation), la sobrecarga circulatoria (TACO, transfusion-associated circulatory overload) y alteraciones de la microcirculación, aunque no siempre es posible individualizar la contribución particular de cada uno de ellos16,18,41,47. El efecto TRALI constituye un efecto adverso grave de etiología incierta y representa uno de los principales responsables de la iatrogenia postransfusional43,48. Frecuentemente infradiagnosticado, actualmente se considera la complicación más frecuente y grave asociada a TSA, representando la principal causa de muerte relacionada con TSA en EE.UU. (seguida de las reacciones hemolíticas y sepsis)21,48. Se caracteriza por lesión pulmonar aguda asociada a edema pulmonar bilateral no cardiogénico, hipoxemia, disnea, taquipnea, cianosis, hipotensión y fiebre16; aparece en las primeras horas después de una TSA, pudiendo considerarse una forma particular de síndrome de distress respiratorio agudo43,48. Anticuerpos antiHLA y antigranulocitos, lípidos reactivos y citocinas del donante (especialmente, donantes femeninas) frente a leucocitos del receptor han sido propuestos como agentes etiológicos, estimulando la liberación de oxidasas, mediadores inflamatorios y complemento, alterando la permeabilidad e integridad de la microcirculación pulmonar y desencadenando el efecto TRALI19,43. Su incidencia se estima en 1:4.000–1:8.000 transfusiones, con una mortalidad global asociada del 5–25%; precisa tratamiento conservador (oxígeno, fluidoterapia endovenosa) y, ocasionalmente, ventilación mecánica y otras maniobras invasivas19,43. El efecto TRIM constituye un estado de inmunosupresión vinculado a la TSA que se asocia (estudios observacionales) a un mayor incidencia de neumonía, infección urinaria, mediastinitis, sepsis, infección postoperatoria, reactivación de virus latentes y, tras cirugía oncológica, a un aumento de la recurrencia neoplásica. Las sustancias vasoactivas liberadas por los leucocitos y linfocitos transfundidos podrían ser responsables de este efecto inmunomodulador, asociado a una infrarregulación de la inmunidad celular (disfunción de células natural killer, células T y células presentadoras de antígenos, etc.) y una suprarregulación de la inmunidad humoral (IL4, IL5, IL6, IL10)16,18,19. Aunque no existen datos concluyentes de una reducción de las tasas de infección, complicaciones, mortalidad o recurrencia neoplásica con la depleción de leucocitos en las TSA (con la salvedad de cirugía cardiaca, donde se ha documentado una reducción en la mortalidad a corto plazo), la leucodepleción universal (práctica eliminación de los leucocitos en los componentes sanguíneos alogénicos mediante filtros específicos) ha sido implantada en la Unión Europea (desde 2002 en nuestro país)18,19,21,23,49. Un tiempo de almacenamiento prolongado de las bolsas de concentrados de hematíes («lesión por almacenamiento») podría implicar el deterioro morfológico (alteración de la membrana y pérdida de elasticidad y capacidad de deformación) y funcional (disminución de 2,3-bifosfoglicerato, óxido nítrico y ATP) de los eritrocitos, con cambios deletéreos en su vida media y afinidad por el oxígeno y capacidad para favorecer la vasoconstricción, lesión endotelial, isquemia tisular y, presumiblemente, la infección15,18,23,43,50. Varios estudios observacionales evidencian una asociación entre TSA almacenada >2–3 semanas y la aparición de complicaciones postoperatorias, estancia hospitalaria y/o mortalidad a corto/largo plazo50. Múltiples sustancias presentan concentraciones elevadas en las bolsas de hematíes almacenadas (histamina, proteína eosinofílica catiónica, mieloperoxidasa, lípidos, etc.), y pueden actuar como reguladores inmunes y contribuir al desarrollo de inmunosupresión, efecto TRALI y lesión tisular51. La sobrecarga circulatoria secundaria a TSA o TACO es secundaria a una alteración del gradiente hidrostático alveolocapilar por sobrecarga de volumen, con una incidencia estimada del 1–11% y un amplio espectro de síntomas, resultando especialmente vulnerables aquellos pacientes con patología cardiopulmonar, insuficiencia renal y niños16,41.

Alternativas a la TSA

La recuperación de las cifras de Hb por medios distintos a la TSA contribuiría a la mejoría clínica del paciente y a la reducción de complicaciones y mortalidad, evitando transfusiones innecesarias en muchos casos4,16–18,20,28. La administración de hierro (oral o parenteral) y agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA) representan las 2 medidas farmacológicas más empleadas como alternativas eficaces a la TSA5,16,52. Asimismo, los programas de donación autóloga preoperatoria y el empleo de fármacos antifibrinolíticos y hemostáticos han conseguido reducir eficazmente la necesidad de TSA en múltiples disciplinas quirúrgicas (en asociación con ESA y/o ferroterapia adyuvantes)53.

Agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA)

La EPO humana es un polipéptido de 165 aminoácidos sintetizado principalmente en las células peritubulares del intersticio renal en respuesta al descenso del hematocrito, hipoxemia y/o incremento en la afinidad de la Hb por el O2. La expresión génica de la EPO está regulada por multitud de factores de transcripción, entre los que destaca la vía del factor inducible por hipoxia, activada en respuesta a la hipoxia25,54. La EPO constituye la principal hormona reguladora de la eritropoyesis medular3,55. Distintos tipos de EPO exógena recombinante (rHuEPO), darbepoetina alfa y metoxi polietilenglicol epoetina beta (CERA o activador continuo del receptor de la EPO) constituyen los principales agentes eritropoyéticos (ESA) disponibles en el mercado54. La administración de rHuEPO, iniciada a principios de la década de los 90, ha demostrado firmemente su eficacia en el tratamiento de la anemia en pacientes nefrológicos, oncológicos, hematológicos, hepatópatas, AEC, anemia asociada al tratamiento del SIDA, anemia del prematuro y en cirugía mayor electiva ortopédica, cardiovascular, digestiva y ginecológica (en programas de donación autóloga o perioperatoria)2,5,7,17,53,56–58. Tras su administración (subcutánea o endovenosa), los ESA imitan los efectos de la EPO endógena y estimulan la eritropoyesis al inhibir la apoptosis de los precursores eritroides y promover su proliferación y maduración5,17. La respuesta clínica (73–96%) se manifiesta en un incremento de los reticulocitos en 3–10 días y de hematíes en 1–2 semanas17. La intensidad de la respuesta dependerá de la dosis de ESA, enfermedades inflamatorias y/o sistémicas concomitantes y de la disponibilidad de otros sustratos indispensables para la eritropoyesis (hierro, vitamina B12 y ácido fólico)17. Sin embargo, su uso resulta caro y no está exento de importantes riesgos (HTA, tromboembolismos, hipercaliemia, cefalea, aplasia de células rojas, reacciones cutáneas, síntomas gripales, posibilidad de progresión tumoral y reducción de supervivencia en pacientes neoplásicos (en programas de ESA con Hb target >12g/dl), exacerbación de la retinopatía diabética, etc.), precisando un ajuste minucioso de la dosis14. En España disponemos actualmente de 6 tipos de ESA: epoetina alfa, epoetina beta, epoetina delta, epoetina zeta, darbepoetina alfa y CERA, con diferencias en su composición, afinidad por receptores y vida media5,7,54,57. Se están investigando formas de presentación alternativas de EPO, como vía inhalada e intramuscular54. Nuevas y complejas modificaciones de la molécula de EPO, terapia génica y proteínas de fusión, estabilizadores del factor inducible por hipoxia y sustancias miméticas (como Hematide®) representan futuras líneas de investigación y tratamiento en estimulación eritropoyética5,7,54. A pesar de una disminución cualitativa y cuantitativa de la eritropoyesis en pacientes críticos, la médula ósea puede responder a la administración de ESA16. Sin embargo, los datos disponibles sobre la utilidad de los ESA en pacientes críticos resultan contradictorios7. Los primeros ECR sobre el uso de ESA en pacientes críticos (Corwin et al [2002], Silver et al [2006]) demostraron una disminución significativa de las necesidades transfusionales en pacientes tratados con ESA, sin diferencias en términos de morbilidad y mortalidad16,59,60. Corwin et al14 comprobaron recientemente en un ensayo clínico multicéntrico con 1.460 pacientes críticos que la administración de epoetina alfa (40.000UI/semana, asociada a hierro) no reducía las necesidades transfusionales ni la mortalidad, excepto en el subgrupo de pacientes traumáticos que recibieron ESA (riesgo ajustado de mortalidad a los 140 días de 0,4). El metaanálisis de Zarychanski et al35 sobre el uso de rHuEPO en 3.326 pacientes críticos (epoetina alfa, mayoritariamente a dosis de 40.000UI/semana) evidenció una pequeña reducción en el número de transfusiones respecto al grupo control (ahorro <0,5 unidades/paciente), sin impacto sobre la mortalidad, estancia hospitalaria, tiempo en UCI o necesidad de ventilación mecánica, por lo que los autores no recomiendan el uso rutinario de ESA en pacientes críticos. Es posible que una cuidadosa selección de los pacientes y un uso juicioso de los tratamientos coadyuvantes consiga optimizar el tratamiento con ESA en pacientes críticos (aún sin indicación técnica)16. Las guías EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) y SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica) sobre el uso de ESA en la anemia en pacientes neoplásicos confirman su eficacia en el incremento de Hb, reducción de necesidades transfusionales (hasta un 50%) y mejora de la calidad de vida, aunque sin datos consistentes que confirmen una ventaja en términos de supervivencia, control local del tumor, tiempo de progresión o intervalo libre de enfermedad52. Por otra parte, varios estudios y revisiones recientes (ensayos BEST, ENHANCE, Amgen 2000-0161) evidencian un incremento significativo de tromboembolismo venoso, progresión tumoral locorregional y mortalidad cardiovascular en pacientes afectos de distintas neoplasias en tratamiento con ESA con Hb diana ≥12g/dl, por lo que diversas autoridades sanitarias recomiendan prudencia respecto a su uso y aconsejan monitorizar la Hb para ajustar con precisión la dosis de ESA que permita evitar la TSA52,57,58. Las recomendaciones (año 2007) de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y American Society of Hematology (ASH) sobre el uso de ESA en pacientes oncológicos con anemia asociada al tratamiento quimioterápico incluyen iniciar el tratamiento con ESA subcutáneo ante valores de Hb ≤10g/dl, monitorizar los depósitos de hierro y administrar suplementos férricos, planteando 12gr/dl como valor diana de hemoglobina8. Todas estas sociedades científicas desaconsejan el uso de ESA en pacientes neoplásicos anémicos sin tratamiento quimioterápico concomitante8. De forma similar, varios estudios (CHOIR, CREATE) evidencian un incremento de complicaciones cardiovasculares y mortalidad global en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento con ESA con valores diana de Hb >12g/dl5,7. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomienda el uso de ESA en el tratamiento de la anemia sintomática del paciente nefrológico (y neoplásico) para alcanzar y mantener un nivel máximo de Hb de 12g/dl57.

Ferroterapia oral

La administración de suplementos orales de hierro constituye el método menos invasivo de reposición de los depósitos férricos17. Las distintas sales ferrosas disponibles en el mercado (tabla 1) presentan mínimas diferencias respecto a su absorción (tasa 10–15%) y contienen cantidades variables de hierro elemental. La principal desventaja del hierro oral reside en la elevada frecuencia de efectos adversos gastrointestinales (10–40%, en forma de dolor abdominal, pirosis, náuseas/vómitos, estreñimiento o diarrea), con tasas de incumplimiento terapéutico >10–20%61–63. La eficacia del tratamiento depende de su tasa de absorción, condicionada por la cantidad, posología, estado de los depósitos biológicos, actividad eritropoyética y factores intraluminales que interfieran en su absorción3. La absorción oral de hierro representa un proceso que frecuentemente no puede compensar las pérdidas continuas63. Debido al efecto de la hormona hepcidina (regulador clave del metabolismo férrico), la absorción intestinal y la movilización de los depósitos de hierro desde los macrófagos del sistema retículoendotelial se encuentran profundamente inhibidas en caso de AEC, justificando la ineficacia de la ferroterapia oral en su tratamiento y la necesidad de recurrir en numerosas ocasiones a vías alternativas de administración (hierro parenteral), asociado o no a ESA3,6,63. El tratamiento con hierro oral (2–3mg/kg/d o 50–400mg/d) incrementa las cifras de Hb a partir de la 1.a–2.a semana de tratamiento, normalizando las cifras de Hb en 1–4 meses. Es necesario prolongar su administración varios meses (3–6 meses) para rellenar los depósitos biológicos. El hierro endovenoso, por el contrario, permite una respuesta medular y una repleción más rápida de los depósitos (1–2 semanas)63.

Tabla 1.

Preparados de hierro oral disponibles en España

Compuesto  Tipo hierro  Contenido hierro elemental 
Sulfato ferroso  Hierro (II)  80mg/gragea 
Lactato ferroso  Hierro (II)  37.5mg/vial 
Gluconato ferroso  Hierro (II)  25 o 80mg/comprimido 
Glicinsulfato ferroso  Hierro (II)  100mg/cápsula 
Ferrocolinato  Hierro (III)  112,6mg/vial o 56.3mg/sobre 
Proteinsuccinilato  Hierro (III)  40mg/vial 
Ferrimanitol  Hierro (III)  20mg/vial o 40mg/sobre 
Hierro parenteral

Desde 1998 el hierro parenteral se ha convertido en un pilar básico del tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal crónica en programas de sustitución renal6. Comparada con la ferroterapia oral, la asociación de ESA y hierro endovenoso resulta superior en términos de corrección de la anemia de origen renal, neoplásica, AEC y perioperatoria, y permite retrasar y reducir las dosis de ESA (hasta un 30–70%)6,7,17. Esta interdependencia sinérgica se basa en el requerimiento de unos depósitos férricos adecuados a fin de mantener la saturación de transferrina necesaria para una eritropoyesis hiperestimulada por los ESA. Su óptimo perfil de seguridad (prevalencia de efectos adversos graves de 2,2–5 casos/millón de dosis) y su contrastada eficacia confieren a las actuales formulaciones de hierro parenteral un enorme potencial como arma terapéutica en medicina transfusional, constituyendo una alternativa a la TSA sumamente útil17,62. Globalmente, el hierro endovenoso es más efectivo, predecible, mejor tolerado y mejora más rápidamente la calidad de vida en comparación con los suplementos ferrosos orales7. El DFH, característico de la AEC, responde satisfactoriamente a la administración de hierro parenteral63. Existen distintas formulaciones de hierro parenteral disponibles en el mercado (tabla 2), con diferencias en sus características físico-químicas y regímenes de dosificación. Algunas presentaciones posibilitan la administración de hierro endovenoso a altas dosis (200–1.000mg/dosis) o en monodosis (total dose infusion), simplificando su posología (reducción del número de dosis y estancia) y acelerando así la restauración de los depósitos férricos y la eritropoyesis62,63. Actualmente se consideran indicaciones de hierro endovenoso: intolerancia, incumplimiento, ineficacia o imposibilidad de ferroterapia oral, enfermedades malabsortivas o inflamatorias intestinales, DFH y la necesidad de reposición férrica inmediata para una eritropoyesis eficaz (anemia perioperatoria, tratamiento concomitante con ESA, programas de donación autóloga, anemia asociada a neoplasias y quimioterapia, pacientes en programas de tratamiento renal sustitutorio y anemia asociada al embarazo o puerperio)6,56,62,63. Los pacientes críticos presentan un DFH difícilmente corregible con ferroterapia oral. La eritropoyesis inadecuada y la alteración inmunitaria asociadas al DFH pueden beneficiarse de la administración de hierro parenteral, contribuyendo así a un descenso de las necesidades transfusionales y a una potencial reducción de la estancia, parámetros inflamatorios y morbilidad mortalidad (aunque su relación riesgo/beneficio no está claramente definida)16. El estudio de Van Iperen et al evidenció una tendencia a la reducción de las necesidades transfusionales, respuesta inflamatoria y mortalidad en pacientes críticos con anemia que recibieron hierro sacarosa endovenoso (solo o asociado a ESA)64. Georgopoulos et al comprobaron un descenso en el porcentaje de transfusiones (y en el número de concentrados empleados) en un grupo de enfermos críticos mediante la administración de hierro endovenoso asociado a ESA (efecto dosis de ESA-dependiente), aunque sin efecto en la estancia en UCI ni en la mortalidad65. El trabajo de revisión de Muñoz et al propone una dosis de 50mg/d (100mg/d en caso de pacientes sangrantes y/o estimulados por ESA) para cubrir las necesidades eritropoyéticas en pacientes críticos16.

Tabla 2.

Preparados de hierro parenteral

Molécula  Nombre comercial  Laboratorio 
Hierro dextrano alto PM  Dexferrum®  American Regent Laboratories Inc. 
Hierro dextrano bajo PM  INFeD®  Watson Pharma Inc. 
  Cosmofer®  Pharmacosmos A/S 
Hierro gluconato  Ferrlecit®  Watson Pharma Inc. 
Hierro sacarosa  Venofer®  Vifor Int./Grupo J.Uriach S.A. 
  Feriv®  GES Genéricos Españoles 
  Normon®  Laboratorios Normon S.A. 
Hierro carboximaltosa  Ferinject®  Vifor Int. 
  Injectafer®  American Regent Laboratories Inc. 
Otras alternativas

Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la AEC han posibilitado el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas17. El uso de antagonistas de la hepcidina o de mediadores inflamatorios, así como hormonas y citocinas que estimulen la eritropoyesis, constituyen posibles e interesantes estrategias futuras en el tratamiento de la anemia3,54. En el contexto de las especialidades quirúrgicas, aparte de los programas de donación autóloga y sistemas cell-savers, disponemos de sustancias antifibrinolíticas y hemostáticas para el manejo de la hemorragia perioperatoria y reducción de las necesidades transfusionales, como aprotinina, desmopresina, ácido ε-aminocaproico y ácido tranexámico, con eficacia demostrada en cirugía cardiaca, digestiva y ortopédica, entre otras17,18,24. La aprotinina ejerce un efecto antifibrinolítico basado en la inhibición de enzimas clave de la fibrinolisis y de la cascada inflamatoria17,66. A pesar de haber demostrado su eficacia en cirugía cardiaca y otras especialidades quirúrgicas, su comercialización ha sido suspendida a raíz de un ECR multicéntrico que evidenció un incremento de la mortalidad en pacientes sometidos a cirugía cardiaca que recibieron aprotinina67. La desmopresina, análogo de la hormona antidiurética, ejerce su efecto hemostático incrementando tanto las concentraciones plasmáticas de factor VIII y de Von Willebrand como la adhesión plaquetaria17. Su posible beneficio en el paciente crítico no está aún esclarecido24. Ácido ¿-aminocaproico y ácido tranexámico poseen acción antifibrinolítica al inhibir tanto la plasmina como la activación del plasminógeno (el ácido tranexámico posee una acción más prolongada y 6–10 veces más potente), con eficacia demostrada en la reducción de pérdidas hemorrágicas y necesidades transfusionales en disciplinas quirúrgicas17,68. El estudio CRASH-2 (ECR multicéntrico), actualmente en curso, evaluará el efecto del ácido tranexámico en pacientes traumáticos con (o riesgo de) hemorragia significativa en términos de mortalidad y necesidades transfusionales24. Finalmente, las soluciones artificiales transportadoras de oxígeno (emulsiones de fluorocarbonados y soluciones de Hb artificial) representan prometedoras líneas de investigación en terapia de sustitución sanguínea, aunque los entusiastas resultados iniciales han sido frenados por recientes estudios que suscitan dudas sobre su seguridad, efectos adversos y eficacia clínica17,18,47,69.

Conclusiones

La anemia representa una entidad extremadamente frecuente en pacientes de todas las disciplinas (especialmente, pacientes críticos), precisando un abordaje multidisciplinar y un uso racional e individualizado de los recursos terapéuticos disponibles. La transfusión de sangre alogénica representa una medida rápida y eficaz en su corrección, aunque no exenta de importantes complicaciones y controversias. La TSA debe indicarse de forma individualizada en función de parámetros fisiológicos, no solo ante cifras bajas de Hb. La aplicación de alternativas farmacológicas (ESA, ferroterapia y antifibrinolíticos/hemostáticos), reducción (en número y volumen) de las determinaciones analíticas, programas de donación autóloga y reinfusión sanguínea y el empleo de estrategias transfusionales restrictivas puede conseguir una reducción significativa de la demanda de transfusiones sanguíneas y contribuir a un uso más racional, seguro y eficiente de la TSA.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
1
H. Gaskell,S. Derry,R.A. Moore,H.J. McQuay
Prevalence of anaemia in older persons: systematic review
BMC Geriatrics, 8 (2008), pp. 1-8
2
W. McClellan,S.L. Aronoff,W.K. Bolton,S. Hood,D.L. Lorber,K.L. Tang
The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease
Curr Med Res Opin, 20 (2004), pp. 1501-1510
3
N.C. Andrews
Forging a field: the golden age of iron biology
Blood, 112 (2008), pp. 219-230
4
P.C. Hébert,G. Wells,M.A. Blajchman,J. Marshall,C. Martin,G. Pagliarello
A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group
N Engl J Med, 340 (1999), pp. 409-417
5
S. Fishbane
Anemia in chronic kidney disease: status of new therapies
Curr Opin Nephrol Hypertens, 18 (2009), pp. 112-115
6
D.W. Coyne
A comprehensive vision for intravenous iron therapy
Am J Kidney Dis, 52 (2008), pp. S14-S20
7
J.E. Novak,L.A. Szczech
Triumph and tragedy: anemia management in chronic kidney disease
Curr Opin Nephrol Hypertens, 17 (2008), pp. 580-588
8
J.D. Rizzo,M.R. Somerfield,K.L. Hagerty,J. Seidenfeld,J. Bohlius,C.L. Bennett
Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update
J Clin Oncol, 26 (2008), pp. 132-149
9
A.A. Khorana,C.W. Francis,N. Blumberg,E. Culakova,M.A. Refaai,G.H. Lyman
Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer
Arch Intern Med, 168 (2008), pp. 2377-2381
10
L.B. Harrison,M. Chadha,R.J. Hill,K. Hu,D. Shasha
Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapy outcomes
Oncologist, 7 (2002), pp. 492-508
11
J.U. Blohmer,J. Dunst,L. Harrison,P. Johnston,D. Khayat,H. Ludwig
Cancer-related anemia: biological findings, clinical implications and impact on quality of life
Oncology, 68 (2005), pp. S12-S21
12
J.L. Vincent,J.F. Baron,K. Reinhart,L. Gattinoni,L. Thijs,A. Webb
Anemia and blood transfusion in critically ill patients
JAMA, 288 (2002), pp. 1499-1507
13
H.L. Corwin,A.F. Shorr
Red blood cell transfusion in the critically ill: when is it time to say enough?
Crit care Med, 37 (2009), pp. 2114-2116
14
H.L. Corwin,A. Gettinger,T.C. Fabian,A. May,R.G. Pearl,S. Heard
Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients
N Engl J Med, 357 (2007), pp. 965-976
15
P.E. Marik,H.L. Corwin
Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a systematic review of the literature
Crit Care Med, 36 (2008), pp. 1-8
16
M. Muñoz,S.R. Leal-Noval,J.A. García-Erce,E. Naveira
Prevalencia y tratamiento de la anemia en el paciente crítico
Med Intensiva, 31 (2007), pp. 388-398
17
I. Alberca,M.S. Asuero,J.L. Bóveda,N. Carpio,E. Contreras,E. Fernández Mondéjar
Documento “Sevilla” de consenso sobre alternativas a la transfusión de sangre alogénica
Med Clin (Barc), 127 (2006), pp. S3-S20
18
K.W. Park,D. Chandhok
Transfusion-associated complications
Int Anesthesiol Clin, 42 (2004), pp. 11-26
19
L.T. Goodnough
Risks of blood transfusion
Crit Care Med, 31 (2003), pp. S678-S686
20
S.R. Leal-Noval,M. Muñoz,A. Campanario
Transfusión en el paciente crítico
Med Intensiva, 28 (2004), pp. 464-469
21
G. Liumbruno,F. Bennardello,A. Lattanzio,P. Piccoli,G. Rossetti
Recommendations for the transfusion of red blood cells
Blood Transfus, 7 (2009), pp. 49-64
22
C. Madjdpour,D.R. Spahn,R.B. Weiskopf
Anemia and perioperative red blood cell transfusion: a matter of tolerance
Crit Care Med, 34 (2006), pp. S102-S108
23
A. Pape,P. Stein,O. Horn,O. Habler
Clinical evidence of blood transfusion effectiveness
Blood Transfus, 7 (2009), pp. 250-258
24
A.T. Tinmouth,L.A. McIntyre,R.A. Fowler
Blood conservation strategies to reduce the need for red blood cell transfusion in critically ill patients
CMAJ, 178 (2008), pp. 49-57
25
P.J. Ratcliffe
HIF-1 and HIF-2: working alone or together in hypoxia?
J Clin Invest, 117 (2007), pp. 862-865
26
J. Gramm,S. Smith,R.L. Gamelli,D.J. Dries
Effect of transfusion on oxygen transport in critically ill patients
Shock, 5 (1996), pp. 190-193
27
L.M. Napolitano,S. Kurek,F.A. Luchette,G.L. Anderson,M.R. Bard,W. Bromberg
Clinical practice guideline: red blood cell transfusion in adult trauma and critical care
J Trauma, 67 (2009), pp. 1439-1442
28
M. Quintana,M. Sánchez,S.R. Leal-Noval,A. García
Resultados de una encuesta nacional sobre hábito transfusional en unidades de cuidades intensivos
Med Intensiva, 33 (2009), pp. 8-15
29
P.C. Hébert,A. Tinmouth,H.L. Corwin
Controversies in RBC transfusion in the critically ill
Chest, 131 (2007), pp. 1583-1590
30
J.A. García-Erce,F. Gomollón,M. Muñoz
Blood transfusion for the treatment of acute anaemia in inflammatory bowel disease and other digestive diseases
World J Gastroenterol, 15 (2009), pp. 4686-4694
31
H.L. Corwin,A. Gettinger,R.G. Pearl,M.P. Fink,M.M. Levy,E. Abraham
The CRIT study: anemia and blood transfusion in the critically ill-Current clinical practice in the United States
Crit Care Med, 32 (2004), pp. 39-52
32
S.R. Leal-Noval,M.D. Rincón-Ferrari,A. Marin-Niebla,A. Cayuela,V. Arellano-Orden,A. Marín-Caballos
Transfusion of erythrocyte concentrates produces a variable increment on cerebral oxygenation in patients with severe traumatic brain injury: a preliminary study
Intensive Care Med, 32 (2006), pp. 1733-1740
33
D.A. Zygun,J. Nortje,P.J. Hutchinson,I. Timofeev,D.K. Menon,A.K. Gupta
The effect of red blood cell transfusion on cerebral oxygenation and metabolism after severe traumatic brain injury
Crit Care Med, 37 (2009), pp. 1074-1078
34
M. Muñoz,A. Romero,M. Morales,A. Campos,J.A. García-Erce,G. Ramírez
Iron metabolism, inflammation and anemia in critically ill patients. A cross-sectional study
Nutr Hosp, XX (2005), pp. 115-120
35
R. Zarychanski,A.F. Turgeon,L. McIntyre,D.A. Fergusson
Erythropoietin-receptor agonists in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials
CMAJ, 177 (2007), pp. 725-734
36
B.S. Skikne
Serum transferring receptor
Am J Hematol, 83 (2008), pp. 872-875
37
G. Weiss,L.T. Goodnough
Anemia of chronic disease
N Engl J Med, 352 (2005), pp. 1011-1023
38
M.C. Bellamy,J.A. Gednaey
Unrecognised iron deficiency in critical illness
Lancet, 352 (1998), pp. 1903
39
A.C. Bernard,D.L. Davenport,P.K. Chang,T.B. Vaughan,J.B. Zwischenberger
Intraoperative transfusion of 1 U to 2 U packed red blood cells is associated with increased 30-day mortality, surgical-site infection, pneumonia, and sepsis in general surgery patients
J Am Coll Surg, 208 (2009), pp. 931-937
40
J. Sadjadi,E.L. Cureton,P. Twomey,G.P. Victorino
Transfusion, not just injury severity, leads to posttrauma infection: a matched cohort study
Am Surg, 75 (2009), pp. 307-312
41
J.E. Hendrickson,C.D. Hillyer
Noninfectious serious hazards of transfusion
Anesth Analg, 108 (2009), pp. 759-769
42
J.L. Vincent,Y. Sakr,C. Sprung,S. Harboe,P. Damas
Are blood transfusions associated with greater mortality rates?
Anesthesiology, 108 (2008), pp. 31-39
43
E.C. Vamvakas,M.A. Blajchman
Transfusion-related mortality: the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention
Blood, 113 (2009), pp. 3406-3417
44
M.K. Hourfar,C. Jork,V. Schottstedt,M. Weber-Schehl,V. Brixner,M.P. Busch
Experience of German Red Cross blood donor services with nucleic acid testing: results of screening more than 30 million blood donations for human immunodeficiency virus-1, hepatitis C virus, and hepatitis B virus
Transfusion, 48 (2008), pp. 1558-1566
45
M.A. Blajchman,E.C. Vamvakas
The continuing risk of transfusion-transmitted infections
N Engl J Med, 355 (2006), pp. 1303-1305
46
Taylor C, Cohen H, Mold D, Jones H, Asher D, Cawley C, et al. On behalf of the Serious Hazards of Transfusion (SHOT) Steering Group. The 2008 Annual SHOT Report (2009).
47
E.A. Katz
Blood transfusion: friend or foe
AACN Adv Crit Care, 20 (2009), pp. 155-163
48
P.E. Marik,H.L. Corwin
Acute lung injury following blood transfusion: expanding the definition
Crit Care Med, 36 (2008), pp. 3080-3084
49
M.M. Lange,J.A. van Hilten,L.M. van de Watering,B.A. Bijnen,R.M. Roumen,H. Putter
Leucocyte depletion of perioperative blood transfusion does not affect long-term survival and recurrence in patients with gastrointestinal cancer
Br J Surg, 96 (2009), pp. 734-740
50
C.G. Koch,L. Li,D.I. Sessler,P. Figueroa,G.A. Hoeltge,T. Mihaljevic
Duration of red-cell storage and complications after cardiac surgery
N Engl J Med, 358 (2008), pp. 1229-1239
51
H.J. Nielsen,C.M. Reimert,A.N. Pedersen,N. Brünner,L. Edvardsen,E. Dybkjaer
Time-dependent, spontaneous release of white cell- and platelet-derived bioactive substances from stored human blood
Transfusion, 36 (1996), pp. 960-965
52
C. Bokemeyer,M.S. Aapro,A. Courdi,J. Foubert,H. Link,A. Osterborg
EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update
Eur J Cancer, 43 (2007), pp. 258-270
53
B. Michaeli,P. Ravussin,P.G. Chassot
Autologous blood pre-donation and perioperative use of erythropoietin
Rev Med Suisse, 2 (2006), pp. 2662-2664
54
L. del Vecchio,F. Locatelli
New erythropoiesis-stimulating agents: how innovative are they?
Contrib Nephrol, 161 (2008), pp. 255-260
55
J. Rossert,K.U. Eckardt
Erythropoietin receptors: their role beyond erythropoiesis
Nephrology Dialysis Transplantation, 20 (2005), pp. 1025-1028
56
C. Gasché,C. Dejaco,T. Waldhoer,W. Tillinger,W. Reinisch,G.F. Fueger
Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease. A randomized, controlled trial
Ann Intern Med, 126 (1997), pp. 782-787
57
Epoetinas: nuevas recomendaciones de uso (ref:2008/10,junio)
Inf Ter Sist Nac Salud, 32 (2008), pp. 95-96
58
J. Bohlius,K. Schmidlin,C. Brillant,G. Schwarzer,S. Trelle,J. Seidenfeld
Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials
Lancet, 373 (2009), pp. 1532-1542
59
H.L. Corwin,A. Gettinger,R.G. Pearl,M.P. Fink,M.M. Levy,M.J. Shapiro
Efficacy of recombinant human erythropoietin in critically ill patients: a randomized, controlled trial
JAMA, 288 (2002), pp. 2827-2835
60
M. Silver,M.J. Corwin,A. Bazan,A. Gettinger,C. Enny,H.L. Corwin
Efficacy of recombinant human erythropoietin in critically ill patients admitted to a long-term acute care facility: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Crit Care Med, 34 (2006), pp. 2310-2316
61
G. Bodemar,S. Kechagias,S. Almer,B.G. Danielson
Treatment of anemia in inflammatory bowel disease with iron sucrose
Scand J Gastroenterol, 39 (2004), pp. 454-458
62
S. Kulnigg,S. Stoinov,V. Simanenkov,L.V. Dudar,W. Karnafel,L.C. Garcia
A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: The Ferric Carboxymaltose (FERINJECT®) Randomized Controlled Trial
Am J Gastroenterol, 103 (2008), pp. 1182-1192
63
B. Rozen-Zvi,A. Gafter-Gvili,M. Paul,L. Leibovici,O. Shpilberg,U. Gafter
Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis
Am J Kidney Dis, 52 (2008), pp. 897-906
64
C.E. Van Iperen,C.A. Gaillard,R.J. Kraaijenhagen,B.G. Braam,J.J. Marx,A. van de Wiel
Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients
Crit Care Med, 28 (2000), pp. 2773-2778
65
D. Georgopoulos,D. Matamos,C. Routsi,A. Michalopoulos,N. Margina,G. Dimopoulos
Recombinant human erythropoietin therapy in critically ill patients: a dose-response study
Crit Care, 9 (2005), pp. R508-R515
66
A.M. Mahdy,N.R. Webster
Perioperative systemic haemostatic agents
Br J Anaesth, 93 (2004), pp. 842-858
67
D.A. Fergusson,P.C. Hébert,C.D. Mazer,S. Fremes,C. MacAdams,J.M. Murkin
A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery
N Engl J Med, 358 (2008), pp. 2319-2331
68
D. Oertli,U. Laffer,F. Haberthuer,U. Kreuter,F. Harder
Perioperative and postoperative tranexamic acid reduces the local wound complication rate after surgery for breast cancer
Br J Surg, 81 (1994), pp. 856-859
69
C. Natanson,S.J. Kern,P. Lurie,S.M. Banks,S.M. Wolfe
Cell-free haemoglobin-based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a meta-analysis
JAMA, 299 (2008), pp. 2304-2312
Autor para correspondencia.
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